„Cântecul celulei. O explorare a medicinei și a ființei umane reînnoite”, de Siddhartha Mukherjee (fragment)

Istorisind povești remarcabile cu oameni de știință, medici și pacienți salvați de munca lor, Cântecul celulei este a treia carte în care Siddhartha Mukherjee explorează ce înseamnă să fii om.

Spre sfârșitul anilor 1600, un distins erudit englez, Robert Hooke, și un excentric negustor olandez de postavuri, Antonie van Leeuwenhoek, privesc prin microscoapele lor artizanale și descoperă că organismele vii complexe sunt ansambluri de unități minuscule, autonome, care se autoreglează. Fiecare parte din corpurile noastre este construită din aceste cărămizi. Hooke le-a botezat celule.

Descoperirea celulelor – și regândirea corpului uman ca un ecosistem celular – anunța nașterea unui nou tip de medicină, bazat pe manipulările terapeutice ale celulelor. Boli de o mare diversitate, de la cancer la COVID, pot fi, toate, privite ca rezultate ale funcționării anormale a sistemelor celulare, dar și ca ținte ale terapiilor celulare.

În Cântecul celulei, Mukherjee povestește cum au fost descoperite celulele și în ce fel biologia celulară conduce la crearea de tratamente novatoare și de oameni noi. Scrisă cu antren, cartea de față oferă o panoramă vie, condimentată cu propria experiență a lui Mukherjee de cercetător, medic și cititor pasionat.

 „Bine documentată, Cântecul celulei este un extraordinar periplu prin istoria descoperirii celei mai inovatoare forme de medicină celulară practicată în prezent, împreună cu promisiunile acestei abordări.” ― Paul Nurse, Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină (2001)

„Relatarea lui Mukherjee despre primele încercări din domeniul transplantului de măduvă îți dă palpitații. Discuția despre celulele-stem este excelentă (...) În ansamblu, cartea este o odă închinată celulelor, vizând structura și funcția lor, trăsăturile lor comune, diversitatea lor, interconexiunile și posibilitățile lor nelimitate, scriitura fiind marcată de un sentiment de mirare și umanitate.” —  Booklist

„Cu toții ne îmbolnăvim la un moment dat. Cu toții vom avea pe cineva drag cuprins de boală. Pentru a înțelege, în acele momente, ce se întâmplă și pentru a ne regăsi speranța într-o ameliorare, e bine să știm câte ceva despre celule, aceste cărămizi ale vieții. Cea mai recentă carte a lui Mukherjee vă oferă cunoștințele necesare. Oncolog și premiat cu Pulitzer, Mukherjee și-a investit toate talentele în această carte fantastică.”― Bill Gates

„Am început Cântecul celulei cu o curiozitate moderată care s-a accentuat rapid pe măsură ce dădeam paginile, ca și cum aș fi citit o excelentă carte de suspans. Într-un limbaj prietenos, analizând evoluția și fiziologia celulei, cea mai simplă formă de viață, cea din care suntem cu toții alcătuiți, Siddhartha Mukherjee ne învață să privim cu uimire atât manifestări biologice (am zice) banale, precum bătăile inimii (în fapt, o realizare miraculos de complexă a biologiei celulare), cât și unele care par de domeniul literaturii SF, precum folosirea celulelor cancerigene în proiectarea medicamentelor împotriva cancerului.

Trecând prin povestea aspirinei sau a talomidei, descoperirea FIV și a ingineriilor genetice, antibiotice și anticorpi, imunitate și memoria celulară și multe, multe alte subiecte fascinante,  am avansat de la «Din ce suntem făcuți?» la «Cine suntem?» și apoi la «Ce putem să facem din ceea ce suntem?». Iar aici intervine, ca întotdeauna, tentația noastră demiurgică de a ne juca cu creația, hybris-ul și nemesis-ul nostru. În acest moment, începi să simți apropierea de misterele științei la fel cum au simțit și primii sapiens apropierea de sacru: cu fascinație și groază, deopotrivă. V-am spus doar că urmează să citiți o carte de suspans.” (Laura Câlțea)

SIDDHARTHA MUKHERJEE este autorul cărților Gena. O istorie fascinantă (primul loc pe lista New York Times Bestsellers), și Împăratul tuturor bolilor. O biografie a cancerului (câștigătoare a  Premiului Pulitzer în 2011 pentru domeniul nonficțional). Mukherjee este conferențiar universitar la Columbia University, medic și cercetător în oncologie. Locuiește la New York cu soția și fiicele lor. Detalii, pe website-ul personal: SiddharthaMukherjee.com.

„Această carte este povestea celulei. Este o cronică a descoperirii faptului că toate organismele, printre care și oamenii, sunt alcătuite din aceste «particule elementare». Este o poveste a modului în care acumulările cooperante și organizate ale unor astfel de unități vii, autonome — țesuturi, organe și sisteme de organe — fac posibile forme profunde ale fiziologiei: imunitate, reproducere, sensibilitate, cogniție, vindecare și reîntinerire. Pe de altă parte, este o poveste a ceea ce se întâmplă când celulele devin disfuncționale, basculându-ne corpurile dinspre fiziologia celulară înspre patologia celulară — funcționarea defectuoasă a celulelor accelerând funcționarea anormală a organismului. În sfârșit, este o poveste a modului în care aprofundarea înțelegerii fiziologiei și patologiei celulare a declanșat o revoluție în biologie și în medicină, o revoluție care a dus la nașterea terapiilor transformaționale și a ființelor umane modificate de aceste terapii.” (Siddhartha Mukherjee)

Cântecul celulei. O explorare a medicinei și a ființei umane reînnoite, de Siddhartha Mukherjee (fragment)

În 1957, o companie germană numită Chemie Grünenthal a produs ceea ce se considera a fi un medicament minunat, cu efect sedativ și împotriva anxietății, numit talidomidă. Marketingul a fost agresiv. Medicamentul se adresa îndeosebi femeilor însărcinate, care, dat fiind misoginismul obișnuit din acea perioadă, erau deseori considerate „anxioase“ și „emotive“, având, prin urmare, nevoie să fie sedate. Talidomida a fost curând aprobată în 40 de țări și a fost prescrisă unor zeci de mii de femei.

Că talidomida avea toate șansele să fie un medicament extrem de profitabil în Statele Unite, unde medicii erau și mai dornici să sedeze și unde s‑ar fi lovit de și mai puține reglementări decât în Europa, a fost din start evident pentru producătorul german. La începutul anilor 1960, Grünenthal a început să caute un partener care să distribuie medicamentul în Statele Unite. Singurul obstacol era să obțină aprobarea acordată de US Food and Drug Administration (FDA), de regulă considerată o simplă, deși întru câtva oneroasă, operație de alergătură după hârtii și semnături. Au găsit un partener perfect în Wm. S. Merrell Company, care fuzionase cu altă firmă ca să formeze conglomeratul farmaceutic Richardson‑Merrell.

Între timp, la începutul anilor 1960, FDA numise un nou evaluator, Frances Kelsey. Născută în Canada și în vârstă de 46 de ani aceasta obținuse un doctorat și o diplomă medicală din partea Universității din Chicago. După o scurtă perioadă în care predase farmacologia (timp în care învățase cum să evalueze siguranța medicamentelor) și după ce lucrase ca medic generalist în Dakota de Sud (unde a învățat că până și medicamentele „sigure“ puteau să producă serioase efecte secundare când erau administrate în doze greșite sau unor pacienți cu contraindicații), și‑a început o lungă carieră în FDA. În cele din urmă avea să ajungă în funcția de șefă a Diviziei pentru medicamente noi și în cea de secretar adjunct pentru afaceri științifice și medicale din

Biroul de conformitate. Un birocrat de nivel mediu. Un paznic. O piatră neimportantă din caldarâm, printre multe altele, pe care pășea semeață o nouă medicină dezvoltată de un mamut farmaceutic și al cărui marketing era asigurat de un alt colos.

Cererea companiei Merrell de introducere a talidomidei în Statele Unite și‑a urmat drumul sinuos prin hățișurile FDA și în cele din urmă a poposit pe biroul lui Kelsey. Dar, citind despre medicament, aceasta nu a fost convinsă de siguranța lui. Datele arătau prea bine. „Totul era exagerat de pozitiv“, își amintea Kelsey. „Acesta nu putea fi medicamentul perfect lipsit de orice risc.“

În mai 1961, în timp ce directorii executivi de la Merrell făceau presiuni asupra FDA, cerând aprobarea medicamentului pentru uz general, Kelsey a expediat un răspuns care ar putea prea bine să reprezinte una dintre cele mai importante scrisori din istoria FDA: „Obligația de a dovedi că medicamentul este sigur... revine solicitantului“ (cursivele îmi aparțin). A stat trează nopți de‑a rândul, citind rapoarte de caz, unul după altul. În februarie 1961, a remarcat ea, un doctor din Anglia raportase amorțirea severă a nervilor periferici după tratarea unor paciente; o infirmieră luase acel medicament dăduse naștere unui copil cu severe defecte ale membrelor. A insistat asupra relatărilor acelui doctor englez. „În această privință, ne îngrijorează mult faptul că evidente dovezi [ale] nevritei periferice din Anglia vă erau cunoscute, dar nu le‑ați dezvăluit în mod deschis.“

Directorii executivi ai companiei Merrell au amenințat cu acționarea în justiție, dar Kelsey a săpat și mai adânc. Începuse să audă despre raporturi ale unor deficite ale nou-născuților cu mame care apelaseră la acel medicament; acum dorea dovezi că medicamentul era sigur nu doar pentru neuronii periferici, ci și pentru femeile însărcinate. Când Merrell a încercat din nou să solicite licența, Kelsey a insistat ca respectiva companie să demonstreze că talidomida este sigură sau, altfel, să-și retragă solicitarea de aprobare.

În timp ce bătălia tot mai înverșunată dintre Merrell și Kelsey se desfășura la Washington DC, rapoarte din ce în ce mai sinistre au început să vină din Europa. Femei din Marea Britanie și din Franța cărora le fusese prescris medicamentul în timpul sarcinii au început să remarce severe malformații congenitale la pruncii lor. Unii aveau sistemul urinar malformat. Alții, probleme cardiace. Unii sufereau de probleme intestinale. Manifestarea cea mai vizibilă și îngrozitoare era faptul că unii prunci s‑au născut cu membrele sever mai scurte, pe când unii nu aveau membre deloc. În total, cam 8 000 de bebeluși malformați aveau să fie raportați în următorii câțiva ani și alți 7 000 au murit in utero — ambele cifre fiind severe subestimări ale gradului efectiv de nocivitate a medicamentului.

Cu toate că rapoartele privind cazuri alarmante soseau unul după altul din Europa, Merrell și‑a păstrat sângele rece în privința medicamentului. Cu toate obiecțiile lui Kelsey, compania distribuise tratamentul unui număr de aproximativ 1 200 de medici din Statele Unite în calitate de „agenți ai unui medicament în curs de investigare“. (Smith, Kline & French, o altă companie, era de asemenea implicată în testarea pe paciente.) În februarie 1962, Merrell le‑a expediat doctorilor o scrisoare formulată în termeni calmi, sfătuindu‑i nonșalant să continue prescrierea medicamentului: „Nu există nicio dovadă pozitivă a unei relații cauzale între utilizarea talidomidei în timpul sarcinii și malformațiile nou‑născutului“.

În iulie, când valul de cazuri din Europa ajungea la apogeu, FDA a trimis un mesaj urgent către funcționarii săi: „În vederea Cantecul celulei-interesului public crescut față de această situație, este una dintre cele mai importante [sarcini] care ne‑a revenit de multă vreme încoace. Trebuie depus orice efort pentru a fi contactați medicii în perioada prevăzută... nu mai târziu de joi dimineață, 2 august [1962].“ Ulterior, în aceeași lună, toate prescripțiile au fost oprite. Talidomida era moartă.

Toamna, FDA a început să examineze dacă Merrell încălcase legea prescriind talidomida ca parte a „studiului investigativ“ și dacă mințise, ascunzând informații, în documentele de siguranță depuse la agenția guvernamentală. Avocații angajați de FDA au întocmit o listă cu 24 de capete de acuzare separate de încălcare a legii. Și totuși în 1962, Herbert J. Miller, procuror general adjunct din Departamentul de Justiție, a ales să nu ancheteze compania, argumentând, cu tragicomică absurditate, că Merrell distribuise medicamentul unor „medici cu cea mai înaltă probitate profesională“ și că se dovedise categoric că numai „un prunc malformat“ avusese de suferit. Ambele afirmații erau false. Concluzia a fost că „ancheta penală nu este nici îndreptățită, nici dezirabilă“. Cazul a fost clasat. Între timp, Merrell își retrăsese pe furiș solicitarea depusă la FDA și a pus definitiv cruce medicamentului. Talidomida a fost responsabilă de o crimă de proporții insondabile — dar nu s‑a găsit niciun infractor.

*

Cum cauzează talidomida defecte congenitale? Pe măsură ce se dezvoltă zigotul, celulele sale trebuie să-și determine identitățile și pozițiile, integrând factori extrinseci (proteine și substanțe chimice venite dinspre celulele învecinate care îi semnalizează unei celule unde să se deplaseze și ce să devină) și factori intrinseci (proteine din celulă, codificate de gene, care sunt activate și dezactivate ca reacție față de aceste semnale).

Acum știm că talidomida se atașează de una (sau de mai multe) dintre proteinele din celulă care descompun alte proteine; acționează ca un factor de degradare a unor proteine specifice. O radieră intracelulară de proteine. După cum am văzut în cazul genelor cicline, descompunerea dirijată a unei proteine particulare dintr‑o celulă este esențială pentru capacitatea celulei de a integra semnale — semnale care solicită celulei să se dividă, să se diferențieze, să integreze indicii extrinseci și intrinseci, determinând astfel destinul ei. În biologia celulară, absența unei proteine, nu mai puțin decât prezența unei proteine, poate fi la fel de importantă pentru reglarea creșterii, identității și poziției unei celule.

În special celulele din cartilagii, anumite tipuri de celule imunitare și celulele din inimă sunt probabil afectate de distrugerea regulată a proteinelor pe care le modifică talidomida, deși unele dintre acestea rămân încă ținte ipotetice. Incapabile să integreze semnalele pe care le receptează, celulele mor probabil sau devin disfuncționale. Un mare număr de celule sunt afectate, rezultând zeci de malformații congenitale dispersate. Efectul este extraordinar de puternic: s‑a constatat că o singură tabletă de 20 de miligrame era suficientă ca să cauzeze defecte congenitale. Zeci de mii de femei din toată lumea nu știu dacă pruncul lor a fost avortat, născut mort sau mutilat de un defect congenital ireversibil cauzat de talidomidă.

Frances Kelsey a salvat probabil zeci de mii de vieți stând, ca un ultim bastion de reglementare legală, în calea asaltului neobosit al gigantului farmaceutic. În 1962 i s‑a decernat Medalia Prezidențială de Onoare. Acest capitol este dedicat comemorării abnegației și tenacității sale.

Dacă această carte se referă la nașterea medicinei celulare trebuie să consemneze de asemenea nașterea opusului său demonic: nașterea și moartea unei otrăvi celulare. 

Cântecul celulei. O explorare a medicinei și a ființei umane reînnoite, de Siddhartha Mukherjee, Ed. Trei, 2024, trad. rom. Dan Crăciun